在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现表达嵌合抗原受体（CAR）的自然杀伤细胞（CAR-NK）丧失代谢能力是治疗抵抗性的一个关键机制：输注到体内的CAR-NK细胞逐渐丧失与肿瘤细胞竞争营养的能力，导致肿瘤复发。相关研究结果发表在2023年7月28日的Science Advances期刊上，论文标题为“Loss of metabolic fitness drives tumor resistance after CAR-NK cell therapy and can be overcome by cytokine engineering”。

  这项研究表明通过基因改造使CAR-NK细胞表达白细胞介素-15（IL-15），可以增强这些细胞的代谢能力，并提供更持久的抗肿瘤反应。此外，与单次输注相比，两次输注表达IL-15的CAR-NK细胞可提高存活率。

  论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心生物信息学与计算生物学教授Ken Chen博士和干细胞移植与细胞疗法教授Katayoun Rezvani博士。

  Chen说，“了解这种治疗抵抗性机制有助于进行更有针对性的研究，以确定我们可以减轻或规避这种治疗抵抗性机制并提高CAR-NK细胞疗法疗效的策略。”

   作为临床前研究的一部分，这些作者对靶向CD19肿瘤抗原的CAR（CAR19）的NK细胞进行基因改造。他们利用淋巴瘤实验室模型，评估了单独表达CAR19、单独表达IL-15或同时表达CAR19和IL-15的自然杀伤细胞（NK细胞），以研究IL-15激活NK细胞并增强其效力和持久性的能力。

这些作者观察到，NK细胞群体的活化、功能和代谢特征模式各不相同，与体内演变和肿瘤控制的不同阶段有关。与代谢高度活跃的肿瘤相互作用会导致 NK 细胞丧失代谢能力，而 IL-15 的表达可以部分克服这种代谢丧失。

  为了克服这种治疗抵抗性，小鼠在第一次输注14天后接受了第二次CAR19/IL-15 NK细胞输注。第二次输注增加了功能性 NK 细胞的数量，从而长期根除肿瘤。在近期的一项临床试验中，两名淋巴恶性肿瘤患者的样本接受了CAR19/IL-15 NK细胞治疗，证实了这些临床前研究结果的相关性。

  Rezvani说，“我们的数据表明，成功使用CAR-NK细胞进行治疗可能需要多次输注，以获得能够产生强烈抗肿瘤反应的强大NK细胞群体，尤其是对于难以治疗和代谢高度活跃的肿瘤。”

  第二次输注后功能性NK细胞的增加为科学家们提供了一种提高CAR-NK细胞疗法疗效的临床可行策略，值得进一步研究。这些作者将继续在更多的肿瘤模型中验证他们的发现，并在即将进行的利用靶向CD70的CAR-NK细胞治疗实体瘤的临床试验中研究治疗抵抗性机制。

参考资料：

Li Li et al. Loss of metabolic fitness drives tumor resistance after CAR-NK cell therapy and can be overcome by cytokine engineering. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.add6997.

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